三九感冒灵颗粒的副作用主要与其西药成分有关，例如咖啡因、对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏片等。

其常见的不良反应有皮疹、荨麻疹、药物热，以及粒细胞减少，特别是白细胞减少，但其发生率并不高。患者常可以有困倦感、嗜睡，特别是要开车的以及高空作业的患者是不能吃此些药物的。另外，部分患者还可诱发其出现肝肾功能损害，特别是既往有肝病的患者。

因含有对乙酰氨基酚，此时如果患者既往有胃病的患者不宜口服大量的三九感冒灵颗粒，避免诱发患者出现胃痛，甚至是消化道出血。另外，对于有支气管哮喘患者既往对阿司匹林过敏的患者，也不建议使用。