球孢子菌病主要由粗球孢子菌感染，是一种深部真菌病。球孢子菌在雨季可生长为有隔菌丝，成熟的菌丝可转化为关节孢子。当环境湿度降低，破裂的关节孢子随灰尘播散至空气中，被人体吸收，开始体内的寄生生活。

吸入的关节孢子直接进入终末细支气管，并逐渐发育成含大量内生孢子的包囊。包囊破裂后，孢子在体内经淋巴系统扩散至呼吸系统之外，如骨骼、神经系统和皮肤等处。

有研究发现某些小型啮齿类动物上可分离出该菌，该类动物在该疾病的传播中起到一定作用。在流行地区经常接触土壤的农民、建筑工人患病率较高。