骨髓增生异常综合征发病原因尚未明了，目前认为可能是由于生物、化学或物理等因素引起基因突变，染色体异常使某个恶变的细胞克隆性增生。

已公认诱变剂如病毒，某些药物如化疗药，辐射如放疗，工业反应剂如苯、聚乙烯以及环境污染等的可致癌作用，诱变剂可引起染色体的重排或基因重排，也可能只引起基因表达的改变导致骨髓增生异常综合征。

但也有人从细胞培养、细胞遗传学、分子生物学及临床研究发现其是源于造血干细胞、祖细胞水平的克隆性疾病，发病原因与白血病类似，至少2种淋巴细胞恶性增生性疾病，成人T细胞白血病及皮肤T细胞型淋巴瘤是由反转录病毒感染所致。