引起糖尿病肾病的最主要的危险因素还是和糖代谢紊乱有关系。高血糖可以引起肾小球内皮细胞、上皮细胞、系膜细胞等，这些出现增生、肥大、以及慢性高血糖还可以增加多元醇通路的活性，导致肾组织的山梨醇积聚增多，这个也会促进肾组织细胞的破坏。

除了这一点以外，遗传也是必不可少的一个因素，有报道称糖尿病肾病的患者有家庭聚集倾向。

其他的危险因素还包括有高血压、脂代谢紊乱。高血压作为一个危险因素，与糖尿病肾病的发生、发展有着密切的关系，它们可以互为因果，形成恶性循环。脂代谢紊乱，对于糖尿病的肾病发展也是有促进作用。