非甾体类抗炎药物性肾病目前又叫做镇痛药肾病。它的发病机制目前尚不完全清楚，认为可能与以下几方面有关：肾毒性损伤、缺血性损伤以及免疫性损伤。非那西汀在肝脏转化为对乙酰氨基酚，后者因其具有高度的亲脂性，在经肾脏排泄过程中，易从尿液中扩散至髓质和肾乳头间隙，局部高度聚集，直接造成组织损伤。而不同类型的解热镇痛药物都可抑制花生四烯酸-前列腺素类物质代谢途径中的不同类型环氧化酶，导致扩血管性前列腺素代谢产物产生减少，从而导致肾髓质的缺血。

此外，咖啡因代谢为腺苷，引起肾内血管收缩，导致肾乳头缺血坏死。免疫性损伤在镇痛药肾病的发病中也具有重要的意义。在镇痛药肾病的发病机制中，某些解热镇痛药可以通过免疫机制导致以细胞免疫为主的急性间质性肾炎，可能会最终转化为慢性间质性肾炎。而此外高热、腹泻、脱水、心功能不全导致的有效血容量不足，均可以加重肾脏的缺血。合并使用同类药物或利尿药、高龄或不同程度的动脉硬化性肾脏病变以及原有肾功能减退等，均是引起镇痛药肾病的一个因素。