单发性浆细胞骨髓瘤的病因至今不明，考虑和多种有害因素的刺激有关。

根据临床资料的调查，有些发生单发性浆细胞骨髓瘤的患者长期受到电离辐射，电离辐射对人体的损害很大，可以导致细胞发生变异，有些患者可能和遗传因素有关，因为部分患者有家族聚集发病的现象，有些患者在外界因素的刺激下发生了基因的突变，也可以导致此病的发生。

有些患者可能和病毒感染有关，病毒感染后会对骨髓的细胞造成刺激，常见的病毒为EB病毒。