历史上死亡人数最多的传染病是黑死病鼠疫。
黑死病在14世纪席卷了欧洲、亚洲和非洲，给人类带来了巨大的灾难。在欧洲，黑死病的爆发几乎摧毁了整个欧洲大陆的社会结构。当时的医疗条件极为有限，对这种疾病几乎毫无抵抗能力。黑死病主要通过老鼠身上的跳蚤传播，感染后的患者会出现高热、淋巴结肿大、皮肤出血等症状，死亡率极高。由于人口大量死亡，劳动力锐减，许多村庄和城镇变得荒无人烟。农田无人耕种，粮食产量大幅下降，导致饥荒进一步蔓延。社会秩序陷入混乱，陷入了极度的恐慌之中，宗教信仰也受到了极大的冲击，因为当时的无法理解为什么上帝会降下如此可怕的灾难。从经济方面来看，商业活动几乎停滞，贸易路线中断，整个欧洲的经济陷入了崩溃的边缘。而且黑死病的影响不仅局限于当时，在后续的很长时间里持续影响着人口结构、社会文化等诸多方面，成为人类历史上传染病灾难的一个标志性事件。
在亚洲和非洲，黑死病同样造成了惨重的伤亡。在亚洲的一些人口密集地区，疫情迅速传播，无数家庭支离破碎。在非洲，由于本身的卫生条件和医疗资源更为匮乏，黑死病的肆虐更是雪上加霜，大量人口死亡，一些部落甚至几乎灭绝。这种传染病的大规模爆发警示着人类要重视公共卫生和疾病防控，不断提升医疗技术水平，以应对可能出现的类似严重传染病威胁。
