肺气肿是由多种因素引起的。
肺气肿主要是由于肺部终末细支气管远端气腔出现异常持久的扩张，并伴有肺泡壁和细支气管的破坏而无明显的肺纤维化。吸烟是引起肺气肿最主要的原因之一，烟草中的化学物质会损害气道上皮细胞，使气道净化能力下降，容易发生感染，同时还会引起气道痉挛，导致气流受限，长期作用下就会促使肺气肿的形成。另外，大气污染中的有害气体如二氧化硫、二氧化氮等，长期吸入也会对气道和肺泡造成损伤，增加肺气肿的发病风险。反复的呼吸道感染也是一个重要因素，像慢性支气管炎患者，长期的炎症刺激会使气道壁增厚，管腔狭窄，气体排出受阻，进而导致肺泡内压力升高，肺泡过度膨胀、破裂，形成肺气肿。还有一些遗传性因素，例如α-1抗胰蛋白酶缺乏症，这种酶缺乏会导致肺组织中的弹性纤维被破坏，从而引发肺气肿，不过这种遗传性因素相对比较少见。
从身体机能方面来看，随着年龄的增加，肺部的结构和功能会逐渐发生退变，肺组织的弹性回缩力下降，这使得肺部更容易受到外界因素的影响而发生肺气肿。职业性粉尘和化学物质暴露也是不可忽视的因素，例如煤矿工人长期接触煤尘、石棉工人接触石棉纤维等，这些物质在肺部沉积，会引发肺部的炎症反应，长期积累下来就可能导致肺气肿。在一些发展中国家，室内生物燃料的使用较为普遍，燃烧这些燃料产生的烟雾含有大量有害物质，长期暴露在这样的环境中，也会对肺部造成损害，促使肺气肿的发生。
