单纯性肾囊肿的发病机制尚未完全阐明，目前认为它不是先天遗传，而是后天获得性的良性囊肿性疾病。囊肿多起源于肾小管，尤其以近端肾小管最多见，但部分囊肿起源不明。

起源于肾小管的囊肿与肾小管相连，认为是由于某些原因引起肾单位阻塞所导致。而那些起源不明的囊肿则不与肾小管相连，其发病机制涉及上皮细胞增殖及上皮细胞分泌的囊液等。

研究发现，单纯性肾囊肿囊液中含有表皮生长因子、胰岛素样生长因子-1和促进囊肿形成的活性物质,这些物质促进肾小管细胞增殖，进而促进囊液分泌和囊肿成长。