巨脑回畸形主要通过影像学检查结合临床表现进行鉴别。典型表现为脑回增宽、脑沟减少，需与无脑回畸形、多小脑回畸形等脑发育异常相区分。影像学上，巨脑回畸形的脑皮质增厚，脑回宽大但结构尚存，与无脑回畸形的光滑脑表面及多小脑回畸形的细小脑回簇状分布形成对比。基因检测可辅助鉴别部分遗传性病因。
巨脑回畸形的鉴别需综合评估影像特征与临床表型。头颅MRI是首选检查，可清晰显示脑回形态异常及伴随的脑结构改变。典型巨脑回畸形可见脑回宽度超过1.5cm，脑沟浅而稀疏，皮质增厚，白质减少。需注意与继发性巨脑回改变区分，如慢性脑积水或脑损伤后改变，后者常有明确病史及继发性脑室扩大等表现。部分代谢性疾病或染色体异常如17p13.3缺失也可导致类似影像学改变，需结合发育迟缓、癫痫等临床症状及基因检测结果综合分析。
鉴别过程中需避免单一依赖影像学表现。临床病史采集需重点关注发育里程碑、癫痫发作特点及家族遗传史。部分轻度巨脑回畸形可能仅表现为轻微认知障碍，需与单纯性智力低下鉴别。对于不典型病例，建议多学科会诊，结合神经病理学或功能影像学进一步评估。注意排除获得性脑损伤或感染后遗症，避免误诊。随访观察对评估病情进展及预后有重要价值。
