硬脑膜下脓肿的鉴别主要依靠临床表现、影像学检查及实验室检查综合判断，需与其他颅内感染、占位性病变及非感染性疾病区分。
临床表现上，硬脑膜下脓肿常表现为发热、头痛、意识障碍及局灶性神经功能缺损，可能伴随脑膜刺激征。与脑脓肿相比，硬脑膜下脓肿进展更快，症状更广泛；与硬脑膜外脓肿相比，后者多局限于颅骨内板与硬脑膜之间，症状相对局限。颅内肿瘤通常无发热等感染征象，但可能因占位效应出现类似表现。脑膜炎则以脑膜刺激征为主，影像学检查可帮助区分。
影像学检查是鉴别的关键。CT显示硬脑膜下脓肿为新月形或梭形低密度影，增强扫描可见边缘强化。MRI的T1加权像呈低信号，T2加权像呈高信号，增强后可见环形强化。与硬脑膜外脓肿相比，后者多呈双凸透镜形，且与颅骨关系密切。脑脓肿通常为圆形或类圆形，周围水肿带明显。需排除硬脑膜下血肿，后者在CT上呈高密度，无强化表现。实验室检查如血常规、脑脊液分析可辅助判断感染程度及病原体。
鉴别时需注意病史采集，如近期感染、外伤或手术史。影像学动态观察有助于评估病情进展。治疗需及时，避免延误导致脑疝等严重并发症。抗生素选择需覆盖常见病原体，必要时结合外科引流。临床中需警惕非典型表现，避免误诊为其他神经系统疾病。
