西方马脑炎的主要病因是病毒被感染节肢动物叮咬后，在局部组织和淋巴结内复制。病毒血症的发生和持续，取决于病毒在神经系统外局部组织的复制阶段、单核-巨噬细胞系统清除病毒的速度和特异性抗体的出现，因此临床表现有很大差异。

镜下见神经细胞变性坏死，血管周围淋巴细胞、单核细胞和多形核白细胞浸润，血管周围鞘形成。

病灶主要见于大脑基底节、脑干灰质和白质，也可侵犯小脑和脊髓。