脊髓亚急性联合变性的主要病因是血清维生素B12的缺乏。维生素B12主要贮存于我们人体的肝脏，贮存量比较丰富。从食物中摄取的游离维生素B12需要与我们人体内一种叫做内因子的物质结合，两者结果后形成一个稳定的复合物，这样就不容易被我们肠道的细菌所破坏。最后维生素B12在回肠远端与黏膜受体结合，吸收进入黏膜细胞。由此可见，维生素B12如果被人体利用的话，需要经过摄取、吸收、结合及转运等一系列的过程，如果这其中的任意一环节出现了问题，均可导致该病的发生。

临床上引起脊髓亚急性联合变性常见的疾病有：严重的妊娠呕吐、胃大部分切除术、回肠切除术、局限性肠炎、长期大量酗酒伴萎缩性胃炎、营养不良、先天性内因子分泌缺陷、叶酸缺乏、血液运铁蛋白缺乏等。