石榴皮在常规使用情况下不会对肝脏造成明显伤害，但过量或长期不当使用可能存在潜在风险。石榴皮含有鞣质、生物碱等活性成分，适量使用具有收敛止泻、抑菌等功效，但高剂量时可能加重肝脏代谢负担。目前尚无明确证据表明石榴皮会直接导致肝损伤，但个体差异和用药方式可能影响其安全性。
石榴皮中的鞣质成分约占20%-30%，这类多酚类物质在肝脏代谢过程中可能产生氧化应激。动物实验显示，超高剂量石榴皮提取物连续给药4周后，实验组肝脏谷丙转氨酶ALT水平轻微升高，但停药后可恢复。临床案例中，仅见个别报道提及长期服用自制石榴皮煎剂与药物性肝损伤的关联性，但混杂因素较多。石榴皮与某些药物如抗凝剂、降压药可能存在相互作用，间接影响肝脏功能。传统用法通常建议煎煮时间控制在15分钟内，以降低生物碱的溶出量。
使用石榴皮需注意以下事项：新鲜石榴皮宜晒干后使用，避免直接食用鲜皮；每日用量不宜超过10克干品，连续服用不超过7天。肝功能异常者应慎用，服药期间避免饮酒及高脂饮食。若出现食欲减退、尿色加深等疑似肝损伤症状，应立即停用并就医。药材应选择无霉变、无农药残留的合格产品，避免与铝制剂同服以防鞣酸沉淀。孕妇及儿童使用前应咨询医师，外科手术前两周建议停用以防出血风险。
