原发性食管恶性黑色素瘤的具体发病原因不祥，可能和食管内的有害因素刺激有关。

食管每天会受到食物的直接刺激，这些刺激可以导致食管发生炎症。炎性细胞可以刺激食管黏膜发生恶变，有发生恶性黑色素瘤的可能。

有些患者的食管还有可能会发生病毒感染，食管内的病毒感染也会导致患者发生恶性黑色素瘤。有些患者发生食管恶性黑色素瘤还可能会和遗传有关，有些患者的家族内可能会存在致病基因，致病基因可以发生遗传。